Nació en 1265, hija del infante Alfonso y sobrina de Fernando III, con lo cual era prima de Alfonso X el Sabio. Se casa con Sancho de Castilla en 1281, y en contra de lo que era común en aquel entonces, se trata de un matrimonio por amor. Tanto era este amor que no esperaron a la dispensa papal para contraer matrimonio, porque eran parientes. Cuando muere Fernando de la Cerda, el hermano mayor, Alfonso X el Sabio en un primer momento nombra heredero a Sancho, su segundo hijo, aunque más adelante por malas influencias cambia de opinión.
Dispone Alfonso en las Partidas que el heredero será siempre el primogénito y si éste fallece, lo serán sus hijos, aunque sean niños todavía. Y Fernando se murió dejando hijos varones. Alfonso defiende el derecho al trono de su nieto mayor pero Sancho se proclama rey de Castilla, con lo cual se inicia la contienda entre padre e hijo.
En 1284 muere Alfonso sin haber modificado sus voluntades y la reina viuda Violante, con el apoyo de su hijo Juan, acaudilla una revuelta en contra de Sancho. Aunque Guzmán el Bueno había sido leal caballero del rey Alfonso, cuando éste falta defiende los intereses de su hijo Sancho, quien le encomienda la defensa de Tarifa. Allí se hará acreedor al sobrenombre del Bueno cuando sacrifica la vida de su hijo para no entregar la plaza.
María de Molina aconseja a su esposo prudencia y le insta a que negocie con Aragón, que tenía de rehenes a los hijos del infante de la Cerda. Y también por el buen hacer de María el rey negocia con Granada, aunque la reina no logra convencer a su marido del peligro que representa para él cierto sector de la nobleza.
A Lope Díaz de Haro le entrega el rey el señorío de Vizcaya y éste aprovecha para intrigar en su contra con Francia. Incluso algunos nobles tratan de minar la relación entre los reyes. María amaba profundamente Castilla y sobre todo la ciudad de Toro, que el rey le había regalado por ser el lugar en donde dio a luz al primero de sus hijos, la infanta Isabel. Con las discordias y traiciones de los nobles se logra proclamar al primogénito de la Cerda rey de Castilla en la ciudad de Jaca. Y cuando parecía haber llegado el final, con la muerte del rey de Aragón sin hijos le sucede en el trono su hermano y María le ofrece en matrimonio a su hija Isabel, sellando entonces la buena relación con el reino de Aragón. También Francia, Portugal y Marruecos les tienden la mano. Poco tiempo dura la paz, pues el rey de Aragón, don Jaime, repudia a la infanta Isabel para casarse con Blanca de Nápoles, y Granada intriga con el emir de Marruecos en contra de Castilla.